• Norsk
  • English

Utvikler banebrytende celleterapi på skuldrene til giganter

Forskergruppen til Else Marit Inderberg og Sébastien Wälchli viderefører den stolte tradisjonen til Radiumhospitalet med å utvikle banebrytende kreftbehandlinger basert på fremragende forskning og opparbeidet kunnskap fra 1970-tallet.

Tekst og foto: Elisabeth Kirkeng Andersen

I kontorlokaler og laboratorier i Oslo Cancer Cluster Innovasjonspark, vegg i vegg med Institutt for Kreftforskning og Radiumhospitalet, jobber en gruppe unge forskere iherdig med å utvikle morgendagens immunterapi. Alt basert på kunnskap om immunforsvarets celler.

«Vi kan gjøre alt her på Radiumhospitalet. Infrastrukturen og ressursene er enorme på grunn av den lange tradisjonen for forskning på antistoffer og immunterapi som har blitt gjort her siden 1970- og 1980-tallet», sier Sébastien Wälchli. Han er seniorforsker ved seksjon for celleterapi.

Og når det er noe de ikke kan eller får til, så lærer de seg det. Filosofien er å være uavhengig av andre, så de ikke skal trenge å outsource noe av forskningen. Det innebærer imidlertid ikke å lukke dørene til verden. Forskningsgruppen har mange internasjonale samarbeidspartnere.

«Wälchli og Else Marit Inderberg er blant de forskerne som har levert flest innovasjoner til Inven2», sier Are Klevan. Klevan og kollegaene Eirik Løvbakken, Magdalena Gjefle og Eivind Roverud i Inven2 utgjør teamet ansvarlig for innovasjonene som Wälchli, Inderberg og forskergruppen deres leverer inn.

Hittil i 2019 har gruppen publisert to vesentlige artikler i internasjonalt anerkjente tidsskrifter. Den ene artikkelen beskriver utviklingen av den første CAR-T cellen laget i Norge. Den andre artikkelen er den første i verden som er publisert som beskriver en metode for å kombinere en NK-celle sine dreperegenskaper med egenskaper fra T-celle reseptorer - en metode som potensielt kan være en effektiv, ny type kreftbehandling.

I tillegg har forskerne en rekke andre pågående prosjekter på CAR-T celler, blant annet på «OSCAR» som potensielt kan angripe solide kreftsvulster, noe som har vist seg å være svært vanskelig så langt.

Vi kommer straks til hva CAR-T og T-celle reseptorer er, og hvorfor de potensielt er så potente kreftbehandlinger.

Celleterapi og kreftbehandling

Framtidens kreftbehandling vil i stor grad basere seg på kunnskap om immunforsvaret. Nye behandlinger vil utnytte denne kunnskapen til å få kreftpasientens eget immunforsvar til å gjenkjenne kreftceller og drepe dem.

T-celler, T-celle reseptorer og naturlige dreperceller, kalt NK-celler, er alle viktige komponenter i ethvert menneskes immunforsvar. Deres primæroppgave, sammen med andre celler som utgjør immunforsvaret, er å identifisere og eliminere bakterier, virus og kreftceller som kan skade kroppen vår. Men kreftceller er slu, og har utviklet strategier for å gå under radaren på immunforsvarets celler.

For hver dag som går forstår forskere verden over mer av den intrikate ko-evolusjonen mellom immunforsvarets celler og kreftcellene. Et samspill i konstant utvikling og et pågående kappløp om å være den «smarteste».

Det kanskje mange ikke vet, er at norske forskere har jobbet med immunterapi siden 1980-tallet, til tross for at mange av deres kollegaer mente det var komplett bortkastet tid.

«Jeg overvar en forelesning med Gustav Gaudernack i 2007 der han fortalte om forsøkene han hadde gjort på å vaksinere kreftpasienter med ulike peptidvaksiner, og jeg ble veldig fascinert. Jeg er molekylærbiolog og grunnholdningen min er at å basere kreftbehandling på ren kjemi ikke er nok. Etter forelesningen spurte jeg rundt, men de jeg snakket med sa at immunterapi aldri ville virke. Da ble jeg enda mer interessert, jeg er litt sånn skrudd sammen», sier Wälchli.

Gigantene

Forelesningen til Gaudernack, som er regnet som en av pionerene innen forskning og utvikling av immunterapier mot kreft, ble et vendepunkt i forskerkarrieren til sveitseren Wälchli. I dag deler han og Else Marit Inderberg ansvaret for de 16 ansatte ved seksjon for celleterapi ved avdeling for kreftbehandling. De utfører immunmonitorering, det vil si overvåking av immunrespons initiert av ulike immunterapier. Dette gjør de på oppdrag fra sykehus og bedrifter, i tillegg til at de gjør egen forskning og utvikling innen en rekke ulike immunterapeutiske teknologier.

Wälchli selv tilskriver forskningsgruppens suksess det at de står på skuldrene til giganter.

«Ved Radiumhospitalet har blant annet Steinar Funderud, Gunnar Kvalheim, Gustav Gaudernack og Steinar Aamdal gjort fremragende forskning og klinisk utprøving innen celleterapi, antistoffer og CAR-T i snart fem tiår», sier Wälchli.

Disse fire mennene er nå i 70-årene og har samarbeidet gjennom hele sin tid på sykehuset. Gaudernack og Aamdal arbeider fremdeles i Ultimovacs og Kvalheim er engasjert i prosjekter innen celleterapi. Funderud har lenge vært rådgiver for Radforsk, som er en tidlig-fase investor som etablerer og finansierer mange av selskapene spunnet ut av forskningen på Radiumhospitalet.

Kvalheim og Aamdal bygget i sin tid opp henholdsvis seksjon for celleterapi og utprøvingsenheten ved Radiumhospitalet, og samarbeidet så tett med Gaudernack, at de tre internt fremdeles omtales som «de tre musketérer». Sverd og hester er imidlertid byttet ut med labfrakk, empati og skarpe hjerner.

Wälchli mener forskningen til Erlend Smeland også har vært viktig, samt arbeidet til June  Myklebust.

«Prosjektet vårt på CAR-T er etablert sammen med laben til Smeland og Myklebust, og sammen med dem har vi utviklet vår første CAR-T fram til pre-klinisk validering», sier Wälchli.

Etablerte selskaper

Arbeidet til Wälchli og Inderberg har allerede resultert i selskap som Zelluna Immunotherapy, samt at Inderberg er én av oppfinnerne bak  Ultimovacs. Ultimovacs ble børsnotert tidligere i år og skal utvikle en universell, behandlende kreftvaksine. Zelluna Immunotherapy utvikler immunterapier basert på et panel av T-celle reseptorer (TCR-er) hentet fra pasienter behandlet med Gaudernack sine vaksiner på Radiumhospitalet tilbake på 1990-tallet.

Per i dag har forskningsgruppen mer enn ti aktive prosjekter hos Inven2 innen utvikling av CAR-T, T-celle reseptorer og naturlige dreperceller, forkortet NK-celler. I tillegg til banebrytende kombinasjoner av disse.

«På verdens største bioteknologikonferanse BIO i USA i år opplevde vi stor interesse for prosjektene til forskningsgruppen til Wälchli og Inderberg, samt prosjekter vi har på immunterapi fra andre forskningsgrupper ved Institutt for Kreftforskning. Det pågår et globalt kappløp om å utvikle de de beste immunterapiene først blant forskningsgrupper, biotekselskaper og globale legemiddelbedrifter» sier Klevan.

Ikke rart når ledende konsulentselskaper anslår at det globale markedet for salg av bare immunterapiene/genterapiene Kymriah og Yescarta, forventes å omsette for over tre milliarder dollar i 2025.

Komplementær til Kymriah

CAR-T er en gen- og celleterapi som kommer for fullt. Hittil er kun to kreftbehandlinger mot ulike typer blodkreft og lymfekreft basert på CAR-T godkjent i verden. Først kom Kymriah, andre som kom på markedet, Yescarta, er til metodevurdering i Norge.

Kymriah ble godkjent i Norge i desember 2018, og er litt norsk da den baserer seg på Ugelstadkulenene som produseres på Lillestrøm, utenfor Oslo.

«Den CAR-T cellen vi har utviklet er litt annerledes enn Kymriah. Vi har kommet så langt nå at vi ønsker å prøve den ut på mennesker. Det vi ser for oss er at den kan fungere på barn og voksne rammet av blodkreften akutt lymfatisk leukemi som ikke vil ha noen annen tilgjengelig behandling, om ikke engang Kymriah har effekt» sier Wälchli.

Han forteller at CAR-T cellen de har utviklet er helnorsk da den er basert på et antistoff som Steinar Funderud isolerte på 1980-tallet.

«Vi er så heldige at Funderud og hans gruppe isolerte en samling med antistoffer spesifikke til kreftceller tilbake på 1970- og 1980-tallet. Denne gullgruven eies av Oslo universitetssykehus i dag, så vi kan fritt bruke dette materialet i vår forskning og utvikling, noe som er helt unikt», sier Wälchli.

Wälchli utrykker stor takknemlighet ovenfor Helse Sør-Øst og Kreftforeningen som har støttet utviklingen av deres CAR med betydelige forskningsmidler.

I tillegg prøver forskningsgruppen å knekke den kanskje ultimate nøtta innen bruk av celleterapi mot kreft: Hvordan ta knekken på de solide svulstene og ikke bare de systemiske kreftformene som blodkreft og lymfekreft?

Det er her «OSCAR» kommer inn i bildet.

«OSCAR», en CAR-T celle mot osteosarkom

Osteosarkom er kreft i benvevet og er en sjelden kreftform som rammer omtrent 10 nordmenn årlig. Utvikling av ny behandling har stått fullstendig stille i 30 år, og skjer fremdeles ved å skjære bort den opprinnelige svulsten for så å bruke cellegift. 30 % av pasientene har ikke effekt av denne behandlingen, og dør av sykdommen.

«De prekliniske dataene på mus behandlet med «OSCAR» er gode, så det blir spennende om vi ser en tilsvarende respons på mennesker med benvevskreft. Vi gjør dette sammen med Øyvind Bruland, som mange kjenner som en av gründerne bak bioteksuksessen Algeta,» sier Wälchli.

Dette arbeidet har fått betydelig forskningsstøtte fra Forskningsrådet.

Spent er også teamet i Inven2.

«Det er veldig krevende og morsomt på samme tid å samarbeide med en forskningsgruppe som er så langt framme i et så kompetitivt felt som immunterapi. Wälchli og Inderberg har bygget opp en sterk forskningsgruppe som har særlig kompetanse innen et bredt felt av immunterapier som CAR-T, T-cellereseptorer og NK-celler. Her kan det komme en rekke store nyheter i årene framover», sier Klevan.

 

Bakgrunn:
 

Immunterapi

Allerede på slutten av 1800-tallet var forskere klar over at immunforsvaret kan beskytte mot kreft. De klarte likevel ikke å utnytte seg av denne kunnskapen ved å utvikle behandlinger mot kreft til tross for iherdige forsøk. Utover 1900-tallet ble den gjengse oppfatningen i det internasjonale forskningsmiljøet at immunterapi ikke hadde noe for seg som kreftbehandling.

Heldigvis gjaldt ikke dette alle forskere.

I dag er immunterapi ansett som den fjerde måten å behandle kreft på. Kirurgi, strålebehandling og cellegift er de andre, og kombinasjoner av immunterapier og tradisjonelle terapier ser ut til å være det som gir best effekt.

Bristol Myers Squibb, BMS, er det første selskapet som fikk godkjent en immunterapeutisk behandling med registreringen av sjekkpunkthemmeren Yervoy, også kjent som ipililumab i 2011, basert på en klinisk fase III studie på føflekkreft publisert i 2010.

Kort tid etter kom MSD med sin sjekkpunkthemmer Keytruda.

Disse sjekkpunkthemmerne er litt forskjellige. Yervoy er en CTLA-4 hemmer mens Keytruda er en PD1/PDL-1 hemmer. Sjekkpunkthemmerne slår av bremsene på immunforsvaret, som kreftcellene har satt på.

Sjekkpunkthemmerne baserer seg på forskning fra henholdsvis den japanske forskeren Tasuku Honjo og den amerikanske forskeren Jim Allison. De fikk begge Nobelprisen i medisin og fysiologi i 2018 for sin oppdagelse av sjekkpunkthemmerne. Denne oppdagelsen regnes som det endelige vitenskapelige beviset på at immunterapi kan bekjempe kreft.

Det finnes en rekke andre former for immunterapi enn sjekkpunkthemmere, som for eksempel onkolytiske virus, vaksiner, CAR-T celler, T- cellereseptorer og NK-celler – samt en rekke kombinasjoner av disse ulike strategiene.